Дизаверокс

Аналоги из категории "Анти-ВИЧ препараты"
Аналоги из категории "Противоинфекционные и противопаразитарные препараты"

Дизаверокс инструкция по применению


Применение при беременности и кормлении Передозировка Взаимодействие Ограничения к применению Противопоказания Фармакологическое действие

Применение Дизаверокс при беременности и кормлении

Гиперчувствительность к ламивудину или зидовудину, нейтропения (<0,75×109/л), анемия (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), дети с массой тела ≤14 кг, лактация, нарушение функции почек при Cl креатинина <50 мл/мин, тяжелая степень нарушения функции печени.

Передозировка

Категория действия на плод по FDA — C.

Не рекомендуется применять комбинацию зидовудин + ламивудин в первые 3 мес беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее его введение новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно комбинацию зидовудин + ламивудин можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию НИОТ, отмечено незначительное транзиторное повышение содержания сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.

Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом НИОТ во время беременности не установлена.

В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали НИОТ, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами.

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Фертильность. Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Взаимодействие

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени, легкая и средняя степень нарушения функции печени, ожирение, панкреатит (в т.ч. в анамнезе); периферическая нейропатия (в т.ч. в анамнезе); пожилой возраст; угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75×109/л или 750-1000/мкл), анемия (гемоглобин 7,5 г/дл).

Ограничения к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела ≥14 кг с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4+ клеток <500/мм3).

Дизаверокс противопоказания

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудинрезистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в кодоне M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину, клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением по крайней мере четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в позициях 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае — в мутации T69S с вставкой шести пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также другим НИОТ. Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1-нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к ним in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Тесты на чувствительность ВИЧ к ЛС in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения. Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 нед. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание. Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина — 60–70%. После приема внутрь комбинации зидовудин + ламивудин Сmax отмечались через 0,75 (0,5–2) и 0,5 (0,25–2) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) и 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (<36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими ЛС посредством их замещения в местах связывания с белками плазмы крови маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови. Основным метаболитом в плазме и моче является 5'-глюкуронид зидовудина, при этом приблизительно 50–80% введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение. T1/2 ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс — >70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, это подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

RxList.com

Фармакокинетика

Взрослые

Одна таблетка комбинации зидовудин + ламивудин была биоэквивалентна приему 1 табл. ламивудина (150 мг) плюс 1 табл. зидовудина (300 мг) после применения однократной дозы натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Ламивудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Приблизительно 70% в/в дозы ламивудина обнаруживается в моче в неизмененном виде. Метаболизм ламивудина является несущественным путем выведения (приблизительно 5% пероральной дозы через 12 ч), единственный известный метаболит у человека — транс-сульфоксидное производное.

Зидовудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Зидовудин элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма. Основным метаболитом является глюкуронид зидовудина, AUC которого примерно в 3 раза больше AUC зидовудина. Почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида после перорального применения составляет 14 и 74% дозы соответственно. Второй метаболит — 3'-амино-3'-дезокситимидин - обнаруживается в плазме крови, AUC этого метаболита составляет пятую часть AUC зидовудина.

В организме человека ламивудин и зидовудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами системы цитохрома P450.

Ниже суммированы фармакокинетические свойства ламивудина и зидовудина при приеме натощак.

Пероральная биодоступность, %: ламивудин (86±16) (N=12), зидовудин (64±10) (N=5).

Кажущийся Vd, л/кг: ламивудин (1,3±0,4) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=8).

Связывание с белками плазмы крови, %: ламивудин <36, зидовудин <38.

Среднее соотношение содержания в спинномозговой жидкости и плазме крови (диапазон): ламивудин 0,12 (0,04-0,47) (N=38, дети), зидовудин 0,6 (0,04–2,62) (N=39, взрослые).

Системный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,33±0,06) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=6).

Почечный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,22±0,06) (N=20), зидовудин (0,34±0,05) (N=9).

T1/2, приблизительный диапазон, ч: ламивудин 5–7, зидовудин 0,5–3.

Влияние пищи на абсорбцию комбинации ламивудин + зидовудин

Комбинацию ламивудин + зидовудин можно применять независимо от приема пищи, т.к. AUC ламивудина и зидовудина мало отличался после приема комбинации вместе с пищей и натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалось.

Беременность. Фармакокинетика ламивудина исследовалась у 36 беременных женщин в ходе 2 клинических испытаний, проводившихся в Южной Африке. Изменения фармакокинетики были схожими с наблюдаемыми у небеременных взрослых женщин и женщин в послеродовом периоде. Близкие концентрации ламивудина наблюдались в материнских, неонатальных и пуповичных образцах сыворотки крови. Фармакокинетика зидовудина изучалась в 1-й фазе испытаний у 8 женщин в последнем триместре беременности и была схожей с наблюдаемой у небеременных взрослых женщин. Концентрация зидовудина в неонатальной плазме крови при рождении, соответствующая пассивному переносу ЛС через плаценту, практически совпадала с его концентрацией в материнской плазме.

Имеются ограниченные данные о том, что поддерживающая терапия метадоном у 5 беременных женщин не влияла на фармакокинетику зидовудина.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пол. На основании доступной информации, имеющейся для отдельных компонентов данной комбинации, не существует значительных или клинически значимых различий при применении комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов разного пола.

Раса. На основании доступной информации, имеющейся для ламивудина, не существует значительных или клинически значимых различий в фармакокинетике ламивудина у пациентов разной расы. Фармакокинетика зидовудина у пациентов разной расы не определялась.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное. Комбинация избирательных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 с синергическим противовирусным действием.

RxList.com

Ламивудин и зидовудин являются синтетическими нуклеозидными аналогами с активностью против ВИЧ-1.

Ламивудин имеет молекулярную массу 229,3 г/моль. Представляет собой растворимый в воде кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета.

Зидовудин имеет молекулярную массу 267,24 г/моль. Представляет собой кристаллическое вещество от белого до бежевого цвета, без запаха. Растворимость в воде составляет 20,1 мг/мл при температуре 25 °C.

Список литературы:
  1. Государственный реестр лекарственных средств;
  2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
  3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
  4. Официальная инструкция от производителя.
На эти и другие лекарства в aptekaonline.ru бывают Скидки и акции!
Предлагаем
Пожалуйста, введите номер телефона, и мы пришлем Вам код для подтверждения заказа и входа в Личный кабинет.
Неверный формат телефона
Код уже был отправлен, ожидайте
Пожалуйста, введите код подтверждения из СМС
Неверный код подтверждения