Гидрохлоротиазид+лозартан-акрихин

Гидрохлоротиазид+лозартан-акрихин инструкция по применению

Применение Гидрохлоротиазид+лозартан-акрихин при беременности и кормлении

Артериальная гипертензия (у пациентов, для которых комбинированная терапия является оптимальной); снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота); гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете); гипохлоремический алкалоз; гипомагниемия; заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка); нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью); сахарный диабет; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); отягощенный аллергологический анамнез; ангионевротический отек в анамнезе; одновременное применение с НПВС, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2; представители негроидной расы; сердечная недостаточность, в т.ч. с сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, тяжелая ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; сердечная недостаточность, сопровождающаяся угрожающими жизни аритмиями; ИБС; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; цереброваскулярные заболевания; гиперкалиемия; возраст старше 75 лет; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный и митральный стеноз; острый приступ миопии и/или закрытоугольная глаукома.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов комбинации, производным сульфонамида; рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия; тяжелое нарушение функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью); обструктивные заболевания желчевыводящих путей; холестаз; рефрактерная гипонатриемия; симптоматическая гиперурикемия и/или подагра; тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин); одновременное применение с ЛС, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); анурия; дегидратация; трудноконтролируемый сахарный диабет; болезнь Аддисона; первичный гиперальдостеронизм; применение у женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Лозартан

Лозартан является синтетическим АРА II (тип АТ1). Ангиотензин II — сильный вазоконстриктор — является основным активным гормоном РААС и важнейшим патогенетическим фактором артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (гладкие мышцы сосудов, надпочечники, почки и сердце), и вызывает ряд биологически важных эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан селективно блокирует АТ1-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксильный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II in vitro и in vivo независимо от источника и пути синтеза последнего. Лозартан не оказывает агонистическое действие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функции ССС. Кроме того, лозартан не подавляет АПФ (кининазу II) — фермент, расщепляющий брадикинин. Следовательно, отсутствует потенцирование нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана устранение отрицательной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности последнего в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на такое повышение, антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана показатели активности ренина в плазме и содержания ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.

И лозартан, и его основной активный метаболит обладают бóльшим сродством к АТ1-, чем к АТ2-рецепторам. Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лозартан.

После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижение сАД и дАД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–6 нед после начала приема лозартана.

Частота развития кашля сопоставима у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, и значительно ниже, чем при применении ингибитора АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/сут) без наличия сахарного диабета и принимающих лозартан отмечалось значительное снижение протеинурии, фракционное выделение белков и IgG. Лозартан стабилизирует СКФ и уменьшает фильтрационную фракцию. В целом, лозартан вызывает уменьшение сывороточного содержания мочевой кислоты, сохраняющееся в ходе длительной терапии.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении содержания норэпинефрина в плазме крови. У пациентов с левожелудочковой недостаточностью 25 и 50 мг лозартана оказывают положительное гемодинамическое и нейрогуморальное действие, характеризующееся увеличением сердечного индекса и снижением давления заклинивания легочных капилляров, системного сосудистого сопротивления, среднего системного АД и ЧСС, а также концентрации альдостерона и норэпинефрина в плазме крови соответственно. Развитие гипотензии у этих пациентов с сердечной недостаточностью носило дозозависимый характер.

Лозартан в дозе 150 мг/сут не влияет на концентрацию триглицеридов, общего Хс и Хс ЛПВП в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией. В этой дозе лозартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Тиазидные диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в канальцах почек, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в равной степени. Мочегонное действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы, повышает активность ренина в плазме и усиливает секрецию альдостерона с последующим повышением концентрации калия в моче и потерей бикарбонатов и снижением концентрации калия в плазме крови. Связь ренина с альдостероном обеспечивается посредством ангиотензина II, поэтому сопутствующее применение АРА II, как правило, прекращает потерю калия, обусловленную тиазидными диуретиками.

При приеме внутрь диуретический эффект гидрохлоротиазида начинается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч, антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Фармакокинетика

Всасывание

Лозартан хорошо всасывается после приема внутрь и подвергается пресистемному метаболизму с образованием активного метаболита карбоновой кислоты, а также других неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и 3–4 ч соответственно. При применении лозартана одновременно со стандартизированной пищей не наблюдалось клинически значимое влияние на профиль концентрации его в плазме.

Гидрохлоротиазид быстро абсорбируется из ЖКТ.

Распределение

Лозартан. Как лозартан, так и его активный метаболит, более чем на 99% связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования показали, что лозартан плохо проникает или не проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид проникает через ГПБ, но не проходит через ГЭБ и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Лозартан. Около 14% дозы лозартана, введенной в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После в/в или перорального применения 14С-меченого лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена главным образом лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% участников исследований. Кроме активного метаболита образуются неактивные метаболиты, включая 2 основных метаболита, которые формируются путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и неосновной метаболит — N-2-тетразолглюкуронид.

Выведение

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 и 50 мл/мин соответственно, почечный клиренс — приблизительно 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме внутрь около 4% дозы лозартана выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% — с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита является линейной при приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг/сут.

После приема внутрь концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижается полиэкспоненциально с конечным T1/2 около 2 и 6–9 ч соответственно. При применении дозы 100 мг 1 раз в сутки лозартан и его активный метаболит не накапливаются в значительной степени в плазме крови.

Лозартан и его активный метаболит выводятся с желчью и мочой. У людей после перорального применения 14С-меченого лозартана приблизительно 35% радиоактивности выводится с мочой и 58% — через кишечник.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. Около 61% гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде. Согласно данным 24-часового определения концентрации гидрохлоротиазида в плазме, его T1/2 составляет 5,8–14,8 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пациентов старше 65 лет с артериальной гипертензией значимо не отличаются от аналогичных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Пол. Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Нарушение функции печени. При приеме лозартана внутрь пациентами с алкогольным циррозом печени (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Нарушение функции почек. Концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин не отличалась от таковой у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Фармакодинамика

Лозартан и гидрохлоротиазид

Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан демонстрирует синергическое антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Предполагается, что этот эффект является результатом аддитивного действия обоих компонентов. Кроме того, в результате диуретического действия гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме, секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в плазме крови и повышает содержание ангиотензина II. Применение лозартана блокирует все физиологически значимые действия ангиотензина II и уменьшает потери калия, связанные с применением диуретика, посредством ингибирования альдостерона.

Лозартан оказывает легкое и кратковременное урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид приводит к умеренному повышению содержания мочевой кислоты в плазме; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует ослаблению индуцированной диуретиками гиперурикемии.

Антигипертензивный эффект комбинации гидрохлоротиазид + лозартан сохраняется в течение 24 ч. Несмотря на значительное снижение АД, применение комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не оказывает существенное клиническое влияние на ЧСС. В клинических исследованиях было показано, что после 12-недельной терапии комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан в дозе 12,5+50 мг минимальное дАД в положении сидя снижалось в среднем на 13,2 мм рт. ст. Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан эффективно снижает АД у мужчин и женщин, пациентов негроидной, а также других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (>65 лет) пациентов и при любой степени артериальной гипертензии.

Фармакологическое действие - антигипертензивное, диуретическое, блокирующее АТ1-рецепторы ангиотензина II. Комбинация АРА II + диуретик.